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Ricerca e Progetti del Laboratorio di Chiara

PROGETTO DI RICERCA

Progetto di ricerca, dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, finanziato dall’associazione: “Nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con medulloblastoma: l’immunoterapia adottiva diretta verso l’antigene tumorale PRAME.”

Nel tentativo di offrire maggiori possibilità di guarigione ai pazienti affetti da medulloblastoma, si è ipotizzato di sviluppare un approccio di immunoterapia come nuova ed efficace strategia per curare i tumori cerebrali in virtù dei notevoli successi raggiunti in alcuni trial clinici nei quali si è ampiamente dimostrato il chiaro potenziale di tale terapia. In particolare, tale approccio terapeutico mira a insegnare al sistema immunitario come combattere il cancro.

Infatti, questa strategia tende a rafforzare il sistema immunitario dei malati attraverso anticorpi o vaccini (per lo più creati in laboratorio sulla base delle caratteristiche delle cellule cancerose) che «insegnano» così all’organismo come aggredire le cellule malate. Tale approccio è basato sulla caratterizzazione fenotipica e/o genotipica della cellula neoplastica al fine di evidenziare le peculiarità che la differenziano in maniera sostanziale dalla cellula nervosa non neoplastica. Tali caratteri distintivi vengono considerati dei potenziali target per un approccio di immunoterapia, poiché si cercherà di attivare il sistema immunitario del paziente proprio a riconoscere questi ultimi. Tra i diversi target oggi noti che caratterizzano i tumori cerebrali, nel progetto ci si riferisce alla proteina PRAME (Proteina Preferenzialmente Espressa nel Melanoma). Tale proteina è stata scoperta per la prima volta nei pazienti affetti da melanoma, ma oggi la sua presenza è stata dimostrata in tumori del sistema ematologico (leucemie e linfomi), nonché nei tumori solidi, come carcinomi della mammella e del polmone, osteosarcomi, medulloblastomi, neuroblastomi. Inoltre, è stato provato che la presenza di tale proteina correla strettamente con una cattiva prognosi per il paziente.

PROGETTO DI RICERCA

Progetto di ricerca, dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, finanziato dall’associazione: “Nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con medulloblastoma: l’immunoterapia adottiva diretta verso l’antigene tumorale PRAME.”

Nel tentativo di offrire maggiori possibilità di guarigione ai pazienti affetti da medulloblastoma, si è ipotizzato di sviluppare un approccio di immunoterapia come nuova ed efficace strategia per curare i tumori cerebrali in virtù dei notevoli successi raggiunti in alcuni trial clinici nei quali si è ampiamente dimostrato il chiaro potenziale di tale terapia. In particolare, tale approccio terapeutico mira a insegnare al sistema immunitario come combattere il cancro.

Infatti, questa strategia tende a rafforzare il sistema immunitario dei malati attraverso anticorpi o vaccini (per lo più creati in laboratorio sulla base delle caratteristiche delle cellule cancerose) che «insegnano» così all’organismo come aggredire le cellule malate. Tale approccio è basato sulla caratterizzazione fenotipica e/o genotipica della cellula neoplastica al fine di evidenziare le peculiarità che la differenziano in maniera sostanziale dalla cellula nervosa non neoplastica. Tali caratteri distintivi vengono considerati dei potenziali target per un approccio di immunoterapia, poiché si cercherà di attivare il sistema immunitario del paziente proprio a riconoscere questi ultimi. Tra i diversi target oggi noti che caratterizzano i tumori cerebrali, nel progetto ci si riferisce alla proteina PRAME (Proteina Preferenzialmente Espressa nel Melanoma). Tale proteina è stata scoperta per la prima volta nei pazienti affetti da melanoma, ma oggi la sua presenza è stata dimostrata in tumori del sistema ematologico (leucemie e linfomi), nonché nei tumori solidi, come carcinomi della mammella e del polmone, osteosarcomi, medulloblastomi, neuroblastomi. Inoltre, è stato provato che la presenza di tale proteina correla strettamente con una cattiva prognosi per il paziente.

Come attivare, quindi, il sistema immunitario a riconoscere ed eliminare quelle cellule neoplastiche che presentano PRAME?

Nel presente progetto ci si servirà di cellule del sistema immunitario definite cellule T citotossiche, che verranno selettivamente e specificamente attivate in laboratorio verso porzioni ben definite della proteina PRAME. Una volta ottenuti linfociti citotossici specifici per PRAME, verranno selezionati dei cloni T che abbiano la più elevata attività antitumorale, al fine di caratterizzarne il recettore TCR, da cui deriva direttamente la specificità del linfocita T. Tale caratterizzazione permetterà di ridirigere verso il tumore i linfociti T derivanti dal paziente stesso in un approccio di immunoterapia cellulare adottiva, nel quale la cellula T modificata viene re-infusa al paziente per ottenere il “rigetto” del tumore.

Obiettivi del progetto

  • Studiare la fattibilità di espandere linfociti T specifici per PRAME a partire da raccolte aferetiche di pazienti pediatrici affetti da medulloblastoma ed arruolati presso le unità coinvolte nel progetto;
  • Generare vettori retrovirali clinicamente applicabili, per indurre l’espressione di molecole TCR specifiche per PRAME in popolazioni T policlonali derivanti da pazienti affetti da medulloblastoma;
  • Sperimentare in clinical trial la sicurezza e l’efficacia di questo trattamento in bambini e giovani adulti affetti da medulloblastoma;

Descrizione del progetto – Contesto e motivazioni

Il medulloblastoma è il tumore del Sistema Nervoso Centrale più frequente dei bambini ed è altamente aggressivo. Nonostante approcci terapeutici multidisciplinari, rappresentati da neurochirurgia, radioterapia e chemioterapia, la mortalità per questa neoplasia si aggira ancora attorno al 30-40% e frequentemente i bambini guariti presentano deficit neurologici, cognitivi, endocrinologici legati ai trattamenti. In caso di fallimento dei trattamenti di prima linea, il medulloblastoma in recidiva rimane ad oggi una malattia poco curabile. Questi pazienti, quindi, potrebbero beneficiare di trattamenti immunoterapeutici, con lo scopo di eliminare la cellule neoplastiche residue e di controllare l’espansione del tumore.

A tale scopo, si verificherà la fattibilità di un protocollo di immunoterapia adottiva per pazienti affetti da medulloblastoma incentrata sul bersaglio molecolare PRAME. L’antigene PRAME, o antigene preferenzialmente espresso nel melanoma, è stato originariamente identificato come un gene codificante per peptidi antigenici presentati mediante HLA-A24 e capaci di stimolare linfociti citotossici (CTL) tumore specifici derivanti da un paziente affetto da melanoma. Il profilo di espressione di PRAME permette di classificarlo come appartenente alla categoria degli antigeni tumorali del testicolo (CTA). Gli antigeni CTA sono codificati da geni non-mutati espressi ad alti livelli nei tessuti germinali, ma assenti o presenti a livelli molto bassi negli altri tessuti di soggetti adulti.

Il nostro gruppo, in un lavoro recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista Cancer Research, ha dimostrato la fattibilità in modello murino, dell’immunoterapia diretta contro l’antigene PRAME in medulloblastoma (Adoptive Immunotherapy Using PRAME-Specific T Cells in Medulloblastoma. Orlando D, Miele E, De Angelis B, Guercio M, Boffa I, Sinibaldi M, Po A, Caruana I, Abballe L, Carai A, Caruso S, Camera A, Moseley A, Hagedoorn RS, Heemskerk MHM, Giangaspero F, Mastronuzzi A, Ferretti E, Locatelli F, Quintarelli C. Cancer Res. 2018 Jun 15;78(12):3337-3349. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3140. Epub 2018 Apr 3).

Rilevanza del progetto nel contesto dei pazienti affetti da medulloblastoma

I tumori cerebrali rappresentano la causa più frequente di morte associata a cancro nei bambini. Nonostante le terapie multi-modali aggressive e altamente tossiche comprendenti approcci chirurgici, radioterapici, chemioterapici e trapianto delle cellule staminali emopoietiche autologhe periferiche, circa il 30-40% dei bambini affetti da medulloblastoma presentano una recidiva di patologia. Inoltre, pazienti che sopravvivono ai trattamenti spesso presentano deficit neurologici, cognitivi ed endocrinologici invalidanti.

Lo sviluppo di terapie efficaci e tumore-specifiche che non aggiungano altra tossicità ai trattamenti già attuati è un bersaglio da perseguire per il miglioramento clinico del paziente affetto da medulloblastoma. Approcci di immunoterapia adottiva con bersagli antigenici tumore-specifici espressi ad elevati livelli all’interno dei tessuti neoplastici sono interventi terapeutici estremamente interessanti da dover perseguire. Nonostante i considerevoli vantaggi e risultati clinici promettenti osservati con studi di immunoterapia in adulti affetti da tumori cerebrali, i tentativi in ambito pediatrico sono estremamente limitati. Ciò è principalmente dovuto alla rarità della patologia neoplastica in età pediatrica, alla scarsità di tessuto tumorale disponibile e alla mancanza di un valido bersaglio antigenico.

Nel nostro progetto, grazie alla stretta collaborazione tra i centri arruolanti e i laboratori per il processamento dei campioni, ci prefiggiamo di superare la limitazione relativa al campione biologico (numerosità dei pazienti e disponibilità di tessuto per le valutazioni preliminari).

Al termine di tale progetto, sarà possibile verificare la fattibilità di una terapia immunitaria per pazienti affetti da medulloblastoma, e saranno raccolti i dati preclinici necessari per sottoporre lo studio a valutazione da parte degli organi competenti per la registrazione di uno studio clinico.

CONTATTI

Per qualsiasi ulteriore informazione è possibile rivolgersi al gruppo multidisciplinare di neuro-oncologia che si riunisce settimanalmente e prevede il coinvolgimento di tutti gli specialisti impegnati nel trattamento dei tumori del SNC. La Dottoressa Angela Mastronuzzi, responsabile di Struttura Semplice Dipartimentale in Neuro-oncologia presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù è disponibile per qualsiasi chiarimento ai seguenti recapiti:

Email: angela.mastronuzzi@opbg.net
Telefono: 0668594664 – 0668594647 – 0668594120 – 3371329089